文字|有望成为“下一个免疫检查点”的“氨基观察TIGIT”已基本完成临床验证。 Arcus Biosciences于12月12日宣布，与吉利德联合开发的TIGIT抗体domvanalimab在上消化道癌症的一线3期STAR-221试验中没有提供生存获益，并宣布该项目立即结束。这一结果直接引发了市场投票，Arcus 股价当天暴跌 14%。从罗氏到葛兰素史克、默沙东、百济神州，一家又一家药企都未能实现这一目标，就连此前被认为“最有可能冲过终点线”的多凡利单抗也未能实现。投资者认为 TIGIT 失败了。随着单克隆抗体几乎被消除，TIGIT 轨道上只剩下很少的希望，因为只剩下双抗体和融合蛋白。阿斯利康PD-1/TIGIT双抗体lilbegostomig目前处于11期3期试验恒瑞医药的TIGIT/PVRIG双抗体和康方生物的TIGIT/TGF-β融合蛋白仍处于临床阶段。远征。这些创新和探索能否为TIGIT打开一扇新的窗口？最后的希望：domvanalimab 被认为是“唯一可以一路走下去的 TIGIT 抑制剂”的原因并非巧合，而是基于 TIGIT 途径的挫折历史。在此之前，TIGIT击败了几乎所有进入市场的主要制药公司。首先倒下的是罗氏的tilagolumab。罗氏率先推出TIGIT，该药物已进行了10余项2、3期临床试验，但出现了一系列临床失败。尽管肝癌的3期临床试验仍在进行中，但市场、投资者甚至罗氏对该药物的前景并不乐观。 GSK和iTeos联合开发的Belrestotug和默克公司的vibostolimab也在关键研究中失败，BMS也放弃了其两款蒂吉特药物。百济神州的方向转变更为果断。在确认总生存期的主要终点无效后，临床试验被终止。不仅被叫停，整个TIGIT抗体ocipelimab项目也被彻底放弃。这些失败一再削弱了业界对TIGIT的信心。在此背景下，Arcus“吸取了教训”并改进了其TIGIT抗体。一些研究认为，大多数早期TIGIT单克隆抗体保留了Fc功能，理论上可能会通过ADCC或ADCP无意中损伤效应T细胞，从而加剧d效应和“免疫刹车”。 Donvanalimab采用Fc沉默设计，避免了药物设计中的毒效关系问题，力求改善治疗效果。这种设计思路实际上成为了早期临床试验中的竞争信号。去年 ASCO 会议上公布的 EDGE-Gastric 早期结果表明，大约60% 的患者在 12 个月时实现无进展生存，并且安全性良好。今年10月ESMO会议上公布的数据进一步提升了市场预期。 EDGE-Gastric研究结果显示，41名患者的中位总生存期为26.7个月，ORR高达59%，mPFS为12.9个月，总体安全性可控。该公司回应称，输液反应主要是PD-1与化疗联合所致，而非TIGIT本身。哟。这些结果还提供了支持启动更大规模的 3 期 STAR-221 试验的重要证据。这种“好转”的信号被TIGIT的接连失败放大，市场也将domvanalimab视为“最后的希望”。然而，现实依然残酷。 STAR-221测试最终失败，Arcus立即宣布取消该项目。尽管具体数据没有公开，但阿库斯表示，试验的终止是基于对预先指定的审查，由独立数据监测委员会进行基于事件的中期总体生存分析。从结果来看，其实一点也不奇怪。尽管之前的 EDGE-Gastric 研究显示出更好的绝对生存率，但在现实场景中，OS 的差异永远不会显着，特别是与 PD-1 相比。那不是我的意图。这个问题在接受标准治疗药物 O 和化疗作为对照的大样本 3 期患者中得到证实。目前，domvanalimab仍处于两项3期临床试验中。这些是针对一线转移性肺癌的 STAR-121 试验和针对 NSCLC 的 PACIFIC-8 试验。然而STAR-221的失败给整个项目泼了一盆冷水。 Arcus还透露，正在与吉利德进行战略评估，以确定是否向NSCLC方向推进临床开发。 Arcus 的战略重点是 Kasdatifan，一种针对 HIF-2α 的口服抑制剂。随着Donvanalimab的崩溃，TIGIT单克隆抗体甚至联合疗法都濒临“灭绝”。这并不是一次损失数百亿美元的孤立研发失败，而是IO时代集体的判断错误，而这种判断错误的代价是巨大的。随着“下一代PD-1”的推广，TIGIT已成为跨国公司重大投资的目标之一。以吉利德、诺华、葛兰素史克为代表的公司已为TIGIT项目支付了总计超过14亿美元的预付款。将加大研发投入。虽然我们无法得知具体的投资细节，但通过各种合作渠道的投资我们可以一窥端倪。以GSK与iTeos的合作为例。葛兰素史克曾承诺向后者的TIGIT全球药物开发计划投资9亿美元，但实际上由于二期失败，只能投入一小部分。然而这个数字可以为大规模后期临床试验的投资水平提供一些指导。这意味着仅临床研究就可能产生数十亿美元的财务费用，但最终却在关键终点上屡屡失败。这次，Arcus STAR-121 及时止损是一个经济上合理的选择。针对这些临床结果，该公司表示，提前终止胃肠道癌症的domvanalimab项目将产生大量现金节省，并支持公司到2028年的运营。这也反映了迄今为止为这一目标所做的巨额投资。回到TIGIT，这是药物还是靶点本身的问题，还没有绝对的结论，但疗效和安全性结果已经摆在我们面前。迄今为止，单药 ORR 普遍低于 15%，显着低于 PD-1 抑制剂 20-40% 的水平，无论是罗氏的 tiragolumab、默克的 vistrimab 还是 ocipeB艾金·里玛布。这迫使 TIGIT 迅速转向联合治疗。然而，多项罗氏 TIGIT 联合 PD-1 或化疗治疗 NSCLC 的研究在 PFS 和 OS 结果方面均失败。从机制角度来看，TIGIT和PD-1在耗竭的T细胞中高度共表达，并且通路之间存在交叉和互补。在临床前模型中，双重阻断实际上改善了 T 细胞功能并增加了浸润肿瘤的淋巴细胞数量。然而，在大规模的真实临床试验中，联合疗法在 OS 方面并没有显着优于 PD-1。它的有效性很大程度上取决于PD-1本身，而TIGIT更多的是一个补充。基于这些经验，Arcus 和阿斯利康确定 Fc 功能可能是关键的失败因素之一，并试图通过静默 Fc 设计完全消除这一变量。然而，domvanalimab 的第 3 期研究结果表明，Fc 沉默并没有改变疗效结果。毒性问题也是不可避免的。联合治疗可以改善结果，但也会放大免疫相关的副作用。 BMS 在这个问题上遭遇了两次挫折：首先，由于毒性而暂停了 2 期试验，然后，去年 8 月，它停止了 AGENUS 的 AGEN1777 TIGIT/CD96 双抗体。此外，TIGIT的疗效高度依赖于PD-1高表达（PDL1≥50%）的患者，而这些患者是药物K和O等方案的候选者。而且，从疗效上看，其功能更多是PD-1的“附属品”。无论是临床价值还是市场前景都非常有限。 TIGIT 靶标的研究和开发在多种临床结果和预期之间产生了显着差距。Masú。基本上，这反映了我们对这个目标的总体把握，而我们之前基于这个目标的一些预测可能是错误的。这也提醒我们不要对目标的未来过于乐观或悲观。瓦难道还有另一个转折点吗？严格来说，TIGIT并没有被彻底宣判死刑，但它在IO中的地位已经被边缘化了。目前唯一的希望在于双抗体和融合蛋白。阿斯利康的 PD-1/TIGIT 双抗体 rilbegostomig 目前正在进行多项研究，包括一项比较 K 药与化疗联合治疗一线 NSCLC 患者的 3 期临床试验。在 ART 的 EMIDE-01 试验中，rilbegostomig 在 PD-L1 阳性转移性 NSCLC 患者中显示出良好的疗效和安全性。对于之前未接受过免疫检查点抑制剂治疗或化疗的患者来说，这种效果尤其显着。在PD-L1高表达（>50%）的患者中，ORR达到67.7%，mPFS为21.2个月，只有12.3%的患者出现3级治疗相关副作用，并且没有观察到4级或5级事件。此外，阿斯利康计划启动一项结合化学疗法的 3 期临床试验rilbegostomig 的化疗比较 Imfinzi 与化疗联合用于胆管癌的一线治疗。这将是第 11 次 3 期试验，预计将招募约 1,000 名患者。为什么无论失败多少次都不放弃？此外，我们坚信我们的产品有潜力脱颖而出。根本原因在于，IO时代，PD-1的商业限制逐渐显现。尽管K和O药物在市场上占据主导地位，但仍然存在免疫不敏感和对药物产生耐药性的人。而此时PD-1的专利期限即将到来。大型药企迫切寻找“下一个增长点”。国内公司的TIGIT双靶设计更加多样化。除了泽景药业和信达生物参与PD-1/TIGIT竞赛外，恒瑞药业的TIGIT/PVRIG双抗体也正在推进一期临床试验。里亚尔。康方生物的TIGIT/TGF-β融合蛋白正在多种实体瘤中进行研究，并于9月开始与ivocilimab联合治疗局部晚期或转移性胰腺癌的临床试验。无论最终结果如何，市场对TIGIT的热情已不复昔日。 TIGIT 还检验了一些残酷且显而易见的事实。在创新药研发中，真正的成本不是临床失败，而是过度追求机制尚不清楚的靶点。归根结底，这个沉没成本太高了。
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